Флуконазол-тева капс. 150мг N1 AP_049566

Фармакологическое действие (Фармакодинамика)Флуконазол - синтетический противогрибковый препарат (антибиотик) из группы производных триазола, механизм действия которого связан с селективным ингибированием биосинтеза эргостерола, необходимого для образования клеточной мембраны грибов. Проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого эффекта неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. При введении внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных: при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность препарата на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 миллиграмм в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 миллиграмм в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерол 14-α-деметилазы, являющегося мишенью для флуконазола, уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комбинации этих механизмов. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол). Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспортеров, кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим антимикотикам из группы азолов. Для тех штаммов грибов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола. Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.ФармакокинетикаФармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внутривенном (внутривенном) введении. Всасывание. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90 % концентрации флуконазола в плазме крови после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) достигается через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концентрация (Css) достигает 90 % к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достижение Css, равной 90 %, ко 2-му дню. Распределение. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12 %). Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препарата в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз сут концентрация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составила 73 мкг г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг г. При применении в дозе 150 мг 1 раз нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23.4 мкг г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7.1 мкг г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз нед составила 4.05 мкг г в здоровых и 1,8 мкг г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтевых пластинах. Метаболизм и выведение. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренс креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Длительный период полувыведения (T½) из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз сут или 1 раз нед при других показаниях. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Фармакокинетика у женщин в период грудного вскармливания В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и в грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг л по истечении 5,2 часов после приема препарата. Фармакокинетика у детей У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров: Возраст Доза Период полувыведения (час) Площадь под кривой концентрация-время (AUC) (мкг·ч мл) 9 мес-13 лет Однократно - внутрь 2 мг кг 25,0 94,7 9 мес-13 лет Однократно - внутрь 8 мг кг 19,5 362,5 Возраст Доза Период полувыведения (час) Площадь под кривой концентрация-время (AUC) (мкг·ч мл) Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь 3 мг кг 15,5 41,6 Фармакокинетика у пожилых пациентов Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг·ч мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связан